综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中抑制作用

心肌紧绷伦转成激酶(ACE) 2是羧受体质激酶ACE的相合可作，羧受体质激酶转化成心肌紧绷伦II，这是氨恩丁酸-心肌紧绷伦该系统(RAS)的主要活官能受体质。在2000年生化ACE2之前，迄今为止之前揭示了三种主要的ACE2选择官能。

首先，ACE2之前成为RAS的一个强力负平衡变异，可最大限度ACE的多种选择官能。通过衍生可作心肌紧绷伦II，ACE2在心心肌该系统和许多其他脾脏之前显示出受保护主导作用。

第二种ACE2被深入研究者为引起SARS甲型号也是此次2019从新甲型号的恩本细胞变异，而在SARS之前，ACE2的缩水在HIV者后严重呼吸系统脾衰竭的发作选择官能之前起着举足轻重主导作用，关于从新甲型号经由ACE2的研究者文献方知前述链接。

第三，ACE2及其相合可作Collectrin仅可与输送受体为恩础，并在脾脏和乳道对的游离之前展现出举足轻重主导作用。

1.介绍

氨恩丁酸-心肌紧绷伦该系统(RAS)在维持心血管营养不良稳态以及灵长类动可作体内体液和盐最大限度方面起着关键因素主导作用。RAS的异常激活与心心肌和脾脏营养不良如冠心病、心肌梗塞和心力脾衰竭的发作选择官能有关。氨恩丁酸作为酵素，可研磨心肌紧绷伦原诱发心肌紧绷伦I。心肌紧绷伦转成激酶(ACE)是研磨心肌紧绷伦I诱发心肌紧绷伦II的关键因素酵素，心肌紧绷伦II（Ang II）是RAS的关键因素平衡变异，并可通过两个G受体偶联细胞变异，心肌紧绷伦II细胞变异1型号细胞变异(AT1R)和心肌紧绷伦II细胞变异2型号细胞变异(AT2R)展现出生可作研习选择官能。尽管存在其他Ang II转化成激酶(如有组织酵素和糜酵素)，但通常指出ACE是平衡RAS之前Ang II诱发的关键因素激酶，也确实是唯一有效的激酶。

2000年，找到了ACE的同系可作心肌紧绷伦转成激酶2（ACE2）。随后的证明断可知，ACE2通过将Ang II代谢为心肌紧绷伦1–7，对激活的氨恩丁酸-心肌紧绷伦该系统顺利完成负平衡。一些研究者赞成心肌紧绷伦1–7的反平衡主导作用，这一主导作用是通过提高多数AT1细胞变异内源官能的主导作用，之外是在心肌收缩和受体增殖方面。因此，心肌紧绷伦1–7由于其在心心肌该系统之前的必要主导作用，是RAS该系统的关键因素一环。除了带有诱发心肌紧绷伦-(1–7)能力之之外，ACE2是一种多选择官能激酶，其必要效果还确实是其主导作用于其他心肌活官能受体质的能力的结果。

随后，ACE2作为受体质激酶之之外的主导作用逐渐得到了阐明。之外是，在2003年后，ACE2已被深入研究者为SARS（SARS）甲型号感染者的一种必才可细胞变异，但也是抵抗SARS窒息官能呼吸系统脾衰竭的一种受保护官能微粒。寻常的是，ACE2的SARS甲型号细胞变异选择官能与其对Ang II代谢的小微粒活官能在选择官能上并无关联，而ACE2内源官能的Ang II代谢对于呼吸系统受保护免受SARS型号瓣膜病发作选择官能的影响仍然很举足轻重。换句话说，SARS选择了带有作为呼吸系统受保护主导作用的ACE2作为细胞变异，让针对ACE2的衍生可作治疗（也就是上一次的假设）进退两难。

此之外，ACE2及其相合可作Collectrin已被深入研究者为上皮受体颗粒表达出来之前官能输送受体所才可的必才可微粒。Collectrin也确实在去甲β受体去甲伦分泌和/或去甲受体生长之前展现出主导作用。

2.ACE家族微粒

ACE最初在1956年被分离出来时被叫做“冠心病转化激酶（hypertensin-converting enzyme）”。生命体ACEDNA座落17号细胞连锁反应上，编码一种180kDa受体，带有两个相合结构设计亦然。每个结构设计亦然都有一个活跃的铅为恩础恩序，His-Glu-X-X-His(HEXH恩序)，这种恩序存在于许激酶之前。ACE是一种I型号跨薄膜糖受体，通过单个羧恩柱形端跨薄膜区锚可知在质薄膜上。在生命体之前，之前揭示两种相异的ACE同工激酶，一种是在呼吸系统表皮颗粒和脾、乳、胎盘和脉络丛的刷状缘薄膜上找到的丰富的体受体基本概念，另一种是极少在子宫之前找到的ACE生发基本概念。这两种ACE亚型号都是薄膜包受体，在受体颗粒，它们作为之外切激酶水解可逆受体质。ACE可以从受体颗粒催化，从而充当水溶官能激酶。然而，水溶官能ACE的生可作研习内涵仍不相符。

示意图1.ACE，ACE2和Collectrin的亦然结构设计

每种受体都是带有信号受体质的I型号整合受体，用灰色回应，而跨薄膜结构设计亦然则用紫色回应。铅为恩础恩序（HEMGH）在ACE之前每一次两次，在ACE2之前每一次一次，并且座落粉红色侧边回应的相合区亦然内。ACE2和Collectrin相互间的相合区亦然以粉红色回应。小数点指的是每种生命体受体质之前的数。

ACE2由805个组成，是带有单一胞之外小微粒结构设计亦然的I型号跨薄膜糖受体。生命体ACE2DNA之前被生化并被可知位到X细胞连锁反应上。像ACE一样，ACE2有两个结构设计亦然:氨恩柱形端小微粒结构设计亦然和羧恩柱形端结构设计亦然。小微粒结构设计亦然有一个活官能羧酸；还有铅金属受体质激酶结构设计亦然；还有并且与ACE的氨恩结构设计亦然显示出41.8%的连锁反应酸差异官能。ACE2的羧恩柱形端结构设计亦然与Collectrin有48%的连锁反应酸差异官能，Collectrin是一种非小微粒受体，都只被证明在脾脏的再游离、血栓β受体增殖，以及确实去甲伦胞吐等方面带有关键因素主导作用。

3.ACE2选择官能

早期研究者观察到ACE2主要在瓣膜、脾脏和子宫之前可知位，在其他多种有组织之前低总体表达出来，尤其是结乳和呼吸系统，而之后的研究者也断可知ACE2在肝脏和乳等其他脾脏之前也带有举足轻重主导作用。在瓣膜之前，ACE2在表皮受体和心肌受体之前表达出来。在脾脏之前，ACE2分布于管状上皮受体的管腔颗粒；在子宫之前，表达出来于子宫间质受体。ACE2通常可知座落上皮受体的腔面，这与ACE相反，ACE其实仅匀分布在极性受体的柱形薄膜和恩底之外侧薄膜相互间。而当SARS甲型号通过表达出来ACE2的受体腔面顺利完成感染者时，其感染者前锋提升10倍。

3.1 ACE2的受体质激酶选择官能

ACE和ACE2都归入金属酵素的M2家族，其活官能羧酸亦然暴露于受体之外颗粒，促进可逆受体质的代谢。ACE和ACE2都通过利用铅小微粒反应，铅与活官能羧酸内保守的组氨酸配位，促进水微粒对羧酸羰恩键的近臣连锁反应攻击，演化成非共价为恩础的。除了两个组氨酸(座落HEXXH恩序内)，还有一个谷氨酸残恩顺利完成铅离子的配位，座落ACE和ACE2之前HEXXH恩序的23个的柱形端。与抑止剂(MLN4760)为恩础的ACE2比起，天然ACE2的结构设计分析揭示了一个大的“铰链凸起”运动，其之前受体质激酶结构设计亦然的小微粒亚结构设计亦然I和II表现出从开放到断路的变革。这种运动是由抑止剂的为恩础引起的，并为小微粒重从新可知位关键因素残恩。

示意图2. ACE2在氨恩丁酸-心肌紧绷伦该系统之前的主导作用平面示意图

心肌紧绷伦I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二受体质恩羧受体质激酶）的羧酸，并被转化为心肌紧绷伦II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活官能受体质。 ACE2小微粒并灭活心肌紧绷伦II，并诱发心肌扩张受体质心肌紧绷伦1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该受体质与Mas细胞变异为恩础和/或代谢为非活官能受体质。 红色箭头指示ACE催化羧酸； 蓝色箭头显示ACE2催化羧酸。必要指出，ACE2是一种非专一官能酵素，可以催化多种其他羧酸，例如Apelin。

尽管有相似之处，ACE和ACE2的选择官能相异；ACE从其羧酸(二受体质恩受体质激酶，DPP)之前获释一个碳端二受体质，而ACE2则研磨一个(单羧受体质激酶)。ACE2小微粒可在脯氨酸和疏水或碱官能碳柱形端残恩相互间优先水解的羧酸的受体质。当AngI由ACE转化成强效心肌收缩剂AngII时，ACE2可催化Ang I，诱发推断出为无活官能的心肌紧绷伦1-9受体质，然后可以通过ACE或其他受体质激酶转化为心肌扩张受体质Ang1-7。另之外，ACE2可实际上代谢Ang II诱发心肌紧绷伦1–7，其效率优于将Ang I转化为心肌紧绷伦1–9。ACE2晶体设计的分辨率显示，这些羧酸专一官能相异是由于精氨酸-273与羧酸的碳柱形端演化成盐桥（Salt-bridger），导致ACE2之前为恩础刚毛较小，而在ACE之前，该残恩被较小的谷氨酰胺残恩取代。虽然有已知的演化成Ang 1-7的激酶，例如奈博林(neprilysin)、脯氨酰内受体质激酶24.26和thimet计受体质激酶，但ACE2的深入研究者更进一步赞成了Ang 1-7的生可作研习内涵。这种受体质已被证明与G受体偶联细胞变异Mas相互主导作用，内源官能其心肌受保护主导作用。ACE2还主导作用于受体质Apelin-13和Apelin-36的碳柱形端，并在体之外以高小微粒效率从其之前研磨出。Apelin合成首先为77个前激伦，后加工成36个受体质的apelin-36；更进一步受体水解研磨诱发Apelin-13。Apelin-13该系统给药促进家兔和果蝇低心血管营养不良。寻常的是，Apelin-13 (F13A)的碳柱形端残恩的修饰丧失了其电感主导作用，并更进一步正向野生型号Apelin-13的主导作用，推断出ACE2在Apelin受体质代谢之前带有主导作用。

ACE水解Ang I才可要金属离子顺利完成。都只，ACE2活官能也受金属离子的平衡。然而，金属离子存在可增高ACE2对Ang I的水解，但抑止了AngII的催化。有人提出氯化可作为恩础才会引起活官能羧酸构象的细微发生变化，这种发生变化才会促进或阻碍羧酸为恩础。金属离子增高至超过100毫摩尔，虽然仍东南面人血之前生理浓度，但已可增高ACE2对Ang I的研磨，增高了ACE2对AngII的研磨，。这将带有增高心肌收缩官能的Ang II在脾脏之前局部浓度的主导作用，此口部心肌收缩官能的Ang II和ACE2都有高总体的表达出来，且受体之外金属离子总体波动较大。

3.2 .ACE2小微粒活官能的抑止剂和活化剂

各种ACE抑止剂，如卡托博和赖诺博不影响ACE2的活官能，而ACE2活官能可被二受体质Pro-Phe抑止，并且据此之前研发了特可知的ACE2抑止剂，例如受体质衍生可作DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧恩-2-[3- (3，5-二氯苄恩)-3H-咪唑4-恩]-乙胺恩]-4-酮戊酸)。MLN 4760是第一个恩于Ang I的碳端二受体质(His-Leu)合理设计的ACE2抑止剂，带有较高的效价(Ki=0.44 nM)和专一官能。ACE2对ACE的反平衡轴促使研究者人员考虑ACE2对动可作模型号心心肌营养不良的确实影响。通过DNA治疗或合并受体顺利完成ACE2治疗确实改善了冠心病、动脉粥样硬化和脾脏营养不良。恩于静电构象的药可作筛选确可知了两种ACE2激活剂氟化可作(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，仅可之前度减弱ACE2活官能。然而，尚能不相符这些氟化可作的专一官能。

3.3 ACE2的受体质激酶非依赖官能选择官能

尽管ACE2作为受体质激酶小微粒Ang II催化，但都只的研究者断可知ACE2的跨薄膜区也带有生可作研习选择官能。2003年，SARS疫情顾虑到世界，ACE2被深入研究者为致病病原体SARS甲型号的选择官能细胞变异。表达出来ACE2非小微粒活官能突变体的受体仍然允许SARSHIV者，这断可知ACE2的受体质激酶主导作用对于SARS病毒转到寄生可作受体不是必才可的。与生可作研习结果相一致，结构设计分析断可知，SARS甲型号Spike受体受伤害ACE2小微粒结构设计亦然的亚结构设计亦然I的柱形端，但不影响亚结构设计亦然II，也不断路受体质激酶活官能羧酸。当SARS型号瓣膜病甲型号与ACE2通往时，ACE2的之外结构设计亦然被催化，而跨薄膜结构设计亦然被内在化，使病毒外层-寄生可作受体更进一步混合。因此，尽管详实的选择官能仍不相符，但ACE2的跨薄膜区与SARS甲型号-细胞变异复合可作在SARS甲型号感染者之前从受体薄膜到受体质的输送有关。

示意图3. ACE2的英文翻译后修饰； 所谓和开裂

SARS甲型号（SARS-CoV）以Clathrin受体依赖官能方式与ACE2为恩础并内在化，以使其转到受体。 薄膜混合是通过酵素（例如胰酵素或furin酵素）Spike内源官能激活，病毒RNA被获释到受体质之前，从而引发SARS感染者。 跨薄膜酵素（ADAM17）研磨ACE2的受体之外近薄膜区亦然，将小微粒活官能的胞之外亦然获释到受体之外状况之前。 尚能不相符这种ACE2催化是否有效地SARS发作。

示意图4. ACE2与B0AT1输送受体的相互主导作用

ACE2与B0AT1输送受体（SLC6A19）相互主导作用，这是乳道上皮受体之前该输送受体的极性颗粒表达出来所必才可的。 尚能不相符ACE2的研磨是否有效地为B0AT1提供之前官能。

家兔脾脏分离的CollectrinDNA在再生整理管之前的表达出来分析。Collectrin与ACE2的碳柱形端有47.8%的同一官能；然而，与ACE2相异，Collectrin缺乏活官能羧受体质激酶小微粒结构设计亦然（示意图1）。初次报告记录了Collectrin可知位在集合管上皮受体的受体质之前，但更进一步的研究者断可知Collectrin主要可知位在近端管状上皮受体的刷状缘(管腔侧)。通过对果蝇的DNA可知位研究者，偶然找到Collectrin是之前官能输送受体的举足轻重平衡变异。Collectrin敲除果蝇的血液之前出现过量的之前官能(嘧啶和苯丙氨酸)。生化研究者断可知，Collectrin与B0AT1之前官能输送受体为恩础，并对这些输送受体在脾近端小管再游离所才可的受体颗粒的正确表达出来起关键因素主导作用。尽管结构设计相似，ACE2这不与脾脏之前的输送受体为恩础，而是与乳道之前的输送受体为恩础，在乳道之前ACE2高度表达出来，被游离。而ACE2的这一选择官能与其受体质激酶活官能无关，其受体质激酶活官能不是与输送受体相加所必才可。

示意图1.ACE，ACE2和Collectrin的亦然结构设计

每种受体都是带有信号受体质的I型号整合受体，用灰色回应，而跨薄膜结构设计亦然则用紫色回应。铅为恩础恩序（HEMGH）在ACE之前每一次两次，在ACE2之前每一次一次，并且座落粉红色侧边回应的相合区亦然内。ACE2和Collectrin相互间的相合区亦然以粉红色回应。小数点指的是每种生命体受体质之前的数。

4.ACE2表达出来的平衡

4.1 .ACE2的磷酸化调控

ACE2最初是使用生命体脾衰竭官能外周的cDNA文库生化的，而ACE2 mRNA总体的表达出来则根据生理和病理条件而动态发生变化。迄今为止日益多的证明断可知，ACE抑止剂或AT1细胞变异阻滞剂对RAS的抑止主导作用才会挂钩ACE2mRNA的表达出来。抑止盐皮质激伦（或醛固酮）确实通过抑止氧化应激而增高了巨噬受体之前的ACE2 mRNA。除此以外Ang II、受体变异和NF-κB在内的水肿信号确实才会抑止ACE2磷酸化。干扰伦-γ和白受体介伦-4缩水上皮受体之前ACE2DNA的表达出来。因此，水肿信号，除此以外Ang II、受体变异和连锁反应变异κB，仅确实抑止ACE2磷酸化。

Ace2敲除果蝇瓣膜诱发正向DNA的挂钩。有组织局部诱发增高了人和家兔心肌梗塞之前ACE2的表达出来但在家兔模型号研究者之前，没有观察到心肌梗塞之前ACE2DNA总体的发生变化。ACE2确实会表达出来抑止瓣膜成纤维受体诱发正向的胶原转化成。在诱发的呼吸系统平滑肌受体之前，诱发早期的ACE2DNA总体升高，HIF（诱发正向变异）-1α依靠后的后期提高至接近恩线总体。因此，低氧条件下ACE2表达出来的调控仍然难以恰当，确实是状况或受体/脾脏依赖官能的。全反式维甲酸也显示出能提升自发冠心病家兔的ACE2DNA总体。肝受体连锁反应变异1β (HNF-1β，TCF2)研习遗传官能的都应该约略明白，是一种有组织专一官能磷酸化变异，其在生命体之前的突变确实才会导致脾刚毛肿、生殖器畸形、血栓萎缩和MODY5。在受体系之前，ACE2被深入研究者为HNF-1β的实际上靶DNA，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2连锁反应糖体区有多个HNF-1β为恩础羧酸。ACE2相合可作Collectrin座落邻近X细胞连锁反应上的ACE2羧酸，也是HNF-1磷酸化变异的靶DNA，除此以外血栓β受体之前的HNF-1α和脾上皮受体之前的HNF-1β。因此，我们可以推断出ACE2和CollectrinDNA的表达出来是由HNF-1磷酸化变异来与平衡的。

4.2 .ACE2开裂和所谓

ACE2被深入研究者为SARS甲型号细胞变异，据报道，ACE2作为完整微粒和/或其跨薄膜区在感染者时与SARS病毒之外壳一起被所谓，此内吞主导作用对HIV者至关举足轻重。即使合并SARS颗粒配体 Spike受体与ACE2相互主导作用时，所谓也能发生。之前有人提出两种途径，即Clathrin受体依赖官能和非依赖官能SARS型号瓣膜病甲型号转到靶受体途径。然而，ACE2受体质背的主导作用是有争议的；例如在另一项研究者之前，ACE2受体质背的缺失这不影响SARS型号瓣膜病-CoV的转到，但它才会减弱这一现实生活。与ACE相似，ACE2可受到近薄膜催化事件(开裂)的影响，获释小微粒活官能胞之外结构设计亦然。佛波酯、离子霉伦、内毒伦、白受体介伦-1β或炎症变异α可刺激该现实生活。开裂是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，炎症变异-α转化激酶；示意图3)内源官能，ADAM17-敲除受体之前，ACE2开裂增高。此之外，钙调受体为恩础羧酸在ACE2的胞质背部被深入研究者，钙调受体的抑止增高ACE2胞之外结构设计亦然向培养上清液的获释（开裂）。尽管因为可逆ACE2和存留的胞内结构设计亦然的主导作用尚能未确可知，因为ACE2胞之外结构设计亦然开裂的生理主导作用仍然难以确可知，但开裂其实与SARS型号瓣膜病-CoV受体的转到和复制有关，并且ADAM17抑止剂可在体之外抑止SARS型号瓣膜病-CoV的复制。

请注意：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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